Historia de la hemofilia
Las primeras referencias de lo que pudo haberse tratado de hemofilia en seres humanos se atribuyen a escritos judíos del siglo II AC. Una reglamentación del patriarca judío Rabbi Judah eximía al tercer hijo de una mujer de ser circuncidado si dos de sus hermanos mayores habían muerto o sufrido grandes hemorragias después de su circuncisión. El Rabí Simón ben Gamaliel exceptuó de este procedimiento a un niño porque los hijos de sus tres tías maternas habían muerto después de efectuada la misma. Existen otras referencias históricas similares y estos relatos de hemorragias fatales después de cirugías menores en hermanos o primos maternos son característicos de lo que hoy denominamos hemofilia.
Las primeras descripciones científicas que hacen referencia probable a la hemofilia son de fines del siglo 18. Algunos autores de esa época describieron familias en las cuales los varones sufrían hemorragias pos-traumáticas anormalmente prolongadas. Se describe una familia en la cual seis hermanos sangraron hasta morir después de sufrir pequeñas heridas, pero sus medio hermanos de distinta madre no estaban afectados. Notaron que, si bien los varones mostraban los síntomas, el desorden era transmitido por mujeres aparentemente sanas a una parte de su descendencia masculina.
Todos estos relatos comenzaron a definir un síndrome clínico del cual, ya en el siglo 19, se acumuló una extensa literatura. Se le adjudicaron distintos nombres, tales como "Hemorrea", "Idiosincrasia hemorrágica"; "Hematofilia"; "Diátesis hemorrágica hereditaria", hasta que fuera denominada ya definitivamente con el peculiar nombre de "Hemofilia" que significa "Amor a la sangre" y que aparece como título de un famoso tratado en 1828. El compromiso de las articulaciones -para nosotros el síntoma más característico de la hemofilia- fue recién descripto en detalle en 1890. Antes había sido confundido con artritis reumática, tuberculosa y de otros tipos.
La Reina Victoria y su bisnieto Alexis
No se puede hablar de la historia de la hemofilia, sin mencionar a Victoria, nombrada reina de Inglaterra a los 12 años, quien descubrió una parte desconocida de sus antecedentes hereditarios recién 22 años después, con el nacimiento de su octavo hijo, Leopoldo, Duque de Albania, que padecía hemofilia.
Como era frecuente en esas épocas, la realeza se reservaba a la realeza y muchas uniones entre príncipes y duquesas, princesas y zares, hicieron sonar campanas de boda por varias generaciones.
Fue así que Alexandra, nieta de la reina Victoria, contrajo matrimonio con Nicolás II, Zar de Rusia, dando a luz en 1904 a Alexis, posiblemente el niño con hemofilia más famoso de la historia, y tal vez el más trágico.
La desesperación y angustia de la familia Romanov, hicieron peregrinar al matrimonio por innumerables médicos y tratamientos, hasta que conocen a Gregorio Rasputín, un mítico personaje que se ocupó de la dolencia de Alexis, y cuya influencia en la vida pública y privada de los soberanos, aumentó dramáticamente a partir de ese momento, contribuyendo terminantemente a la caída definitiva del reinado de los Romanov.
No es posible asegurar que esta haya sido una de las causas de la 1ª Guerra Mundial, pero no es difícil pensar que la actitud del Zar de Rusia tal vez hubiera sido muy distinta, su compenetración por los problemas de Estado mucho más cuidadosa, si no hubiera estado tan preocupado y obsesionado por la salud de Alexis y la influencia nefasta de Rasputín.
El recuerdo novelesco de la historia de estos monarcas rusos y el príncipe con hemofilia, mereció que el famoso productor cinematográfico Sam Spiegel y la Columbia Pictures, llevaran a la pantalla el libro de R.K.Massie "Nicolás y Alejandra", hecho que contribuyó aún más a definir a la hemofilia como "una enfermedad de reyes" aunque es sabido que ésta afecta ineludible-mente a uno de cada 10 mil varones sin distinción de razas ni estratos sociales. Los árboles genealógicos de familias famosas son cuidadosamente conservados en la Biblioteca de la Real Sociedad de Medicina de Inglaterra.
En el laboratorio
Podemos examinar ahora, el impacto que tuvieron las distintas ideas provenientes de la investigación en el laboratorio y el efecto que tuvieron en la definición de Hemofilia.
Algunos escritos del siglo 19 manifestaban que las hemorragias producidas por la hemofilia se debían a cierta anormalidad vascular. Sin embargo ya en 1830 había sido notado cierto defecto en el mecanismo de la coagulación que, a principios de este siglo, fue establecido como el rasgo característico y distintivo de la enfermedad. Este supuesto defecto, sumado a los síntomas característicos, la incidencia en el sexo, la historia familiar establecida clínicamente y los resultados de laboratorio tales como los prolongados tiempos de coagulación, forman parte del concepto actual que define la hemofilia.
A principios de este siglo, algunos investigadores estaban convencidos que el defecto esencial en la coagulación de una persona con hemofilia, radicaba en una exagerada "rigidez" de las plaquetas, que dificultaba su ruptura y subsecuente liberación de tromboplastina (recordemos que la tromboplastina es una sustancia que, en el medio adecuado, ayuda a transformar la protrombina en trombina -sustancia coagulante- ). Luego se demostró que plaquetas normales agregadas al plasma hemofílico no acortaban el tiempo de coagulación y que plaquetas de sangre hemofílica trabajaban normalmente en plasma normal. Por lo tanto, el problema no parecía radicar en esa cuestión.
Mientras tanto, otra línea de estudio se llevaba a cabo. En Edimburgo, se había demostrado que la adición de una pequeña proporción de un preparado de protrombina hecho con sangre normal, podía corregir notablemente el tiempo de coagulación de sangre hemofílica.
Veinte años más tarde, en Bélgica, se refinaron estas observaciones mediante la demostración que la fracción correctora de plasma normal no era absorbida por los filtros habituales, por lo tanto no podía tratarse de protrombina. Era, en realidad, una molécula de tal tamaño que no pasaba por el filtro. Cinco años más tarde, en Harvard, reexaminaron la fracción que precipitaba del plasma normal y la llamaron "globulina". Confirmaron entonces que una pequeña proporción de esta "globulina" podía corregir marcadamente el tiempo de coagulación. La llamaron "globulina antihemofílica".
En el curso del tiempo fueron surgiendo numerosos adelantos y, eventualmente, se desarrollaron equipos para bioensayo de gran precisión estadística que actualmente han sido computarizados.
Todo este trabajo permitió redefinir la hemofilia, alrededor del concepto central de "reducción de la globulina antihemofílica".
Para evitar la confusión con otros nombres, actualmente nos referimos a la globulina antihemofílica como "Factor VIII"con números romanos, tal como fuera acordado internacionalmente.
Podemos decir, por lo tanto, que un paciente varón puede ser diagnosticado como hemofílico si se ha probado una razonable evidencia de tendencia a sangrados prolongados, y que muestra una deficiencia concluyente en el dosaje de Factor VIII.
La definición, por lo tanto, no depende exclusivamente de una historia familiar con antecedentes. Aún la característica de un tiempo de coagulación prolongado no es parámetro seguro si observamos, por ejemplo, que en los grados leves de hemofilia que presentan un tiempo de coagulación normal las hemorragias postraumáticas son, a pesar de todo, típicamente prolongadas.
Podríamos entonces definir a la hemofilia como un simple desorden de la coagulación, recesivo y ligado al sexo, producido por una deficiencia de Factor VIII.
Sin embargo, hubieron otros giros en el curso de los eventos.
Algunos investigadores de esa época describieron experimentos inmunológicos en los cuales habían preparado un antisuero de conejo (anticuerpo) contra el Factor VIII derivado de personas sanas. Obtuvieron una línea simple de precipitación del Factor VIII normal y demostraron que la actividad del FVIII era neutralizada por el anticuerpo. Sin embargo, cuando testearon el plasma hemofílico -sin actividad de FVIII- seguían obteniendo una línea de precipitación.
A partir de estos trabajos, debemos redefinir la hemofilia nueva-mente como un desorden recesivo de la coagulación, ligado al sexo en el cual la actividad biológica del FVIII está reducida porque la molécula de FVIII, si bien en cierto sentido presente, está funcionalmente dañada. Aún se sigue trabajando para dilucidar la naturaleza de esta anormalidad en hemofilia.
Existe otra importante distinción que hacer en hemofilia, que ilustra un acercamiento alternativo a su definición. Supongamos dos muestras de sangre, ambas con un tiempo de coagulación prolongado y que son mezcladas una con otra observándose luego un acortamiento notable en el tiempo de coagulación de ambas muestras. Debemos inferir entonces que presentan defectos distintos, puesto que cada una corrigió a la otra o aportó algo que la otra había perdido. Por otro lado, si ambas muestras no corrigen entre sí pero sí lo hacen cuando se agrega sangre normal, entonces podemos pensar que ambas tienen el mismo defecto.
En 1944, el Dr. Alfredo Pavlovsky, hematólogo argentino de gran renombre internacional describió este fenómeno de mutua corrección a partir de la mezcla de sangre de dos personas con hemofilia.
Se describe entonces una enfermedad clínica y genéticamente similar a la hemofilia "A" pero debida a un defecto diferente -ahora sabemos que se trata del Factor IX- al cual la literatura inglesa denominó Enfermedad de Christmas, debido a que fue descripta por primera vez en Europa en el número de Navidad del British Medical Journal. Actualmente, la conocemos como Hemofilia Tipo "B".
álogos del Cirujano General de los Estados Unidos que incluye una sección sobre el tratamiento de la hemofilia lo hace en un volumen publicado en 1901. Los títulos enlistados mencionan la administración de Calcio (?), Nitrógeno (?), la inhalación de oxígeno, el uso de glándula tiroidea o médula ósea, peróxido de hidrógeno y gelatina.
En el volumen correspondiente a la serie siguiente, publicado en 1926, se menciona una lista aún más extensa de tratamientos miscelaneos, que incluía la inyección de citrato de sodio, lactato de calcio, anafilaxis (aumento de la sensibilidad del organismo respecto de una sustancia determinada, por la penetración en el cuerpo –por inyección o ingestión- de una dosis de esa sustancia), irradiación del bazo y el uso de la "aguja galvanizada".
Fueron inyectados varios sueros, de origen animal y humano, incluyendo alguno de madres de niños con hemofilia. En dos casos se utilizó suero antidiftérico y en unos cuantos la inyección de adrenalina (1904).
Aún en un volumen de la 4ª serie (1942) los tratamientos que se describen son todavía definitivamente diversos y mezclados. La aplicación de músculo de ave irradiado con rayos X y autohemoterapia, "tejido de fibrinógeno" administrado por vía oral y la anafilaxis era inducida por sensibilización pasiva.
Hay mucho escrito sobre terapias con hormonas femeninas (en la creencia de que la femineidad prevenía que el gen hemofílico pudiera expresarse).
El ácido oxalacético era inyectado por vía intra-venosa y existen dos libros y cantidad de escritos sobre terapias con vitaminas.
La sangre era inyectada o extraída según el caso, como parte del tratamiento. A este período corresponde también el tratamiento "Timperley" en base a un extracto de huevo blanco, del cual muchos hemofílicos creyeron obtener grandes beneficios, y algunos aún lo creen.
A pesar de todo, la mayoría de estos tratamientos deben haberse basado en apenas un poco más que un "simple trabajo de conjeturas o suposiciones" y su frecuente ineficacia está probada por la constante morbilidad y mortalidad temprana que se constaba en esa época y que fueran ampliamente registradas en informes realizados en la década del 50.
Uno de los primeros tratamientos experimentales se basaba en la topicación con veneno de víbora. Un ensayo realizado en 1973 demostró que el veneno de la víbora Russell coagulaba rápidamente la sangre de una persona con hemofilia en una dilución de hasta 1/1.000.000, lo que hacía que se adecuara perfectamente para la aplicación local, por lo que fue utilizada en muchísimas oportunidades.
La clave del tratamiento moderno fue, por supuesto, el desarrollo de la transfusión de sangre. Hacia 1938, los investigadores pudieron apreciar que sólo la transfusión de sangre ofrecía terapéutica efectiva para un episodio hemorrágico, sin duda debido a que sustituía temporalmente al componente esencial que faltaba.
La descripción de la globulina antihemofílica, ya mencionada anteriormente, por supuesto encuadra perfectamente aquí, y cuando se diferenciaron ambos tipos de hemofilia, estuvo claro que deberían ser utilizados productos sanguíneos específicos y diferentes en el tratamiento de los distintos tipos de hemofilia.
La preparación de Factor VIII humano fue desarrollada en los años 50 en Gran Bretaña, Francia y Suecia, y también en esa época se desarrollaron concentrados a partir de sangre de animales.
Gradualmente se fue acumulando experiencia con el uso de estos productos sanguíneos en extracciones dentarias y en las cada vez más osadas intervenciones quirúrgicas.
El simple procedimiento de preparación de crioprecipitado (1965) fue ampliamente adoptado en los servicios de terapia transfunsional, como tratamiento sustitutivo del factor antihemofílico para los procedimientos de rutina.
La provisión de concentrados liofilizados continúa mejorando y hoy podemos observar a pacientes que realizan autotratamiento precoz, mediante la inyección intravenosa de los preparados de FVIII/IX que pueden conservar en sus hogares.
Afortunadamente hemos llegado al punto de poder tratar efectivamente episodios hemorrágicos espontáneos y prevenir sangrados anormales postraumáticos o postquirúrgicos.
Para el desafortunado 10% de pacientes que han desarrollado inhibidor (anticuerpo contra el FVIII) y no pueden llevar a cabo el tratamiento habitual se indica utilizar concentrados de Factor IX, de complejo Protrombina, o concentrados activados que contienen Factores II, VII, IX y X.
Cuando es posible, para las hemofilias A leves o moderadas y la enfermedad de von Willebrand, existe un tratamiento de elección con Desmopresina (DDAVP), una hormona sintética que eleva los niveles sanguíneos de FVIII de aquellos pacientes que pueden producir por si aunque sea un pequeño porcentaje de factor, por lo que no resulta útil para las hemofilias severas (1-2% de FVIII ó menos).
El entusiasmo que provocó la introducción del tratamiento con concentrados, que modificó sustancial-mente la calidad de vida del paciente con hemofilia en los últimos 20 años, ha sido lamentablemente contrarrestado por las desastrosas complicaciones derivadas de su uso: primero la infección con el virus HIV y luego la enfermedad hepática producida por el virus C de la hepatitis. Deberemos abocarnos en los próximos 20 años a desarrollar un tratamiento que sea no sólo eficaz sino 100% seguro. El tratamiento preventivo está todavía en sus primeras etapas y, por supuesto, aún no podemos curar la enfermedad. Tal vez el transplante de hígado o la terapia génica puedan, en un futuro, ofrecer el cambio decisivo. Para ello, la mente humana continúa trabajando para intentar ofrecer a tiempo la cura definitiva de la hemofilia.
Algo sobre genes
Los genes forman parte de la molécula del DNA (Acido desoxirribonucleico), que se presenta con la forma de una doble hélice que se enrosca sobre sí misma para formar un cromosoma. Resulta sorprendente que los genes, que controlan todas las cosas vivientes, sólo formen parte de alrededor del 5% de la molécula de DNA. El resto del material que, como "lagunas", separa los genes, pareciera que no cumple ninguna función. "Lagunas" similares, llamadas "intrones" existen también dentro de los genes mismos, y separan las secuencias de códigos -llamadas "exones"- entre sí. Los genes trabajan utilizando esas secuencias de códigos para fabricar proteínas. Las secuencias están construidas por sólo cuatro bloques químicos entre los cuales proveen el "alfabeto" o "código" de la vida. Estos "bloques" se llaman: Adenina, Timina, Citosina y Guanina. En el gen, estos bloques están unidos en pares unidos entre ellos por una lazo químico muy frágil. Una regla fundamental es que la Adenina se enlace sólo con la Timina, y la Citosina se enlace sólo con la Guanina.
Es el orden de los bloques, todo a lo largo de la molécula del DNA, el que determinará lo que se hace. Tres bloques en una fila (llamado "codon") forman el diseño de un aminoácido particular o de una determinada instrucción sobre cómo poner juntos diferentes aminoácidos. Una vez ensamblados, los aminoácidos forman una proteína. Los factores de la coagulación son proteínas, y son una simple secuencia de aminoácidos construidos a partir de un diseño provisto por los genes del DNA.
Para producir proteínas terminadas, el espiral de ADN (pensemos en una escalerilla de mano) se parte en el sitio de sus frágiles lazos químicos con la rapidez del zumbido de una bala. El orden de estos lazos (serían los peldaños de la escalerilla) es copiado exactamente por un mensajero llamado RNA (imaginemos un cable retorcido de un sólo hilo). Este cable es, entonces, introducido dentro de una estructura en el interior de la célula que trasladará el mensaje que él trae hacia la secuencia de los aminoácidos. Puede hacer esto, ensamblando las piezas correspondientes en cada codon (los tres bloques en fila). Una vez que se ha completado todo el largo de la proteína, se pliega de una forma precisa, parecido a un origami japonés. Ya puede ahora tomar su lugar para regular la función de la célula.
La suma de una enorme cantidad de información acumulada en nuestros genes se llama "genoma". En los seres humanos, el genoma contiene alrededor de tres billones de piezas de información, y los científicos en la actualidad los están "mapeando" a todos ellos de manera tal que la secuencia entera de instrucciones para la vida humana estará disponible en la forma de una "biblioteca genética" El mapa genético es hecho utilizando pruebas hechas para identificar las secuencias específicas de las instrucciones de cada cromosoma.
Peter Jones M.D.;
"Living with Hemophilia"
4ª Edición, 1995
El hombre y las leyes genéticas
El hombre está sometido a las mismas leyes genéticas que las plantas y los animales. Pero para el científico es difícil estudiarlo bajo este aspecto, ya que el tiempo le impide que pueda apreciar durante más de dos generaciones, como máximo, las consecuencias de un cruzamiento. Otra dificultad a la que se encuentra es la inmensa variedad de los genes humanos; por otra parte, obstáculos de tipo ético le impiden la realización de cruces sistemáticos. Sin embargo, existe una intensa investigación sobre genética humana. En ella es básico el estudio de los gemelos monocigóticos. En este caso, los genes de ambos gemelos son exactamente iguales; por tanto, si los individuos presentan diferencias, éstas se deberán al medio ambiente. Los lugares aislados, donde la población no ha tenido mucho contacto con el mundo externo, y donde los matrimonios consanguíneos son frecuentes, constituyen también un campo muy interesante para los científicos, al igual que el estudio de las diferentes razas humanas y sus rasgos hereditarios peculiares. Particular interés tiene la investigación de la herencia de los grupos sanguíneos, dependientes de proteínas existentes en la sangre.
Dentro de la medicina se está estudiando la herencia de las enfermedades y deformidades. Entre los genes dominantes se encuentran los que determinan la presencia de dedos suplementarios, dedos cortos, etc., mientras que la epilepsia, la hemofilia, el daltonismo y ciertas clases de sordera se deben a genes recesivos. Las leyes genéticas se aplican también en el campo de la "eugenesia", en la cual se estudian las condiciones y medios más favorables para perfeccionar la especia humana. Se procura aumentar la natalidad de individuos bien constituidos física, psíquica y moralmente, a la vez que se intenta evitar que los individuos con lacras físicas o psíquicas transmisibles procreen. No obstante, muchas de estas medidas son contrarias a la libertad y derechos morales y jurídicos del hombre; por otra parte, su eficacia es dudosa. Sin embargo, en algunos países la ley impone la esterilización a los individuos que poseen ciertas enfermedades hereditarias.
Bibliografía
The History of Haemophilia G.I.C. Ingram; D.I.K. Evans. Haemophilia, Vol. 3, Suppl. 1, 1997.
ALEXIS. THE PRINCE WHO HAD HEMOPHILIA L.A. Kelley, 1992
TWENTY ONE YEARS OF HAEMOPHILIA D.I.K. Evans. HAEMOPHILIA, Vol. 3 Suppl. 1
NICOLAS II, EMPEROR OF RUSIA F.A. Miller, 1992
